世界渐冻人日特辑 | 拿什么拯救你，那“渐冻”的人生!

来源：药渡

撰文：哥哈骎     编辑：安非他命

每年的6月21日是“世界渐冻人日”，风靡全球的冰桶挑战，让这一疾病为大众所熟知。
至于为什么是6月21日？因为这天正是“夏至”——北半球光照时间最长的日子。人们希望这温暖炙热的阳光，能够融化“渐冻症”患者那逐渐僵硬的身体和心灵。

巴萨前主教练胡安·温苏埃（Juan Unzue）、前美式足球明星Steve Gleason、上世纪二三十年代风靡全美的棒球明星Lou Gehrig，他们之间存在什么相似点？你肯定会说，他们都是体育领域的杰出人员。但如果向这个名单中再加入一个——史蒂芬·霍金（Stephen Hawking）呢？

他们都是或曾是肌萎缩性侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）的患者，也就是我们俗称的“渐冻人”。

01ALS症状

和很多疾病一样，例如arthritis（关节炎）、diabetes（糖尿病）、haemophilia （血友病）、migraine（偏头痛）、anemia（贫血）等，肌萎缩性侧索硬化症的学名amyotrophic lateral sclerosis（ALS）的词源也是希腊语“amyotrophia”：其中a表示“不，没有”，“myo”意指“肌肉”，trophia表示“营养”；结合在一起，就表示“没有肌肉营养”，词义描述了患者肌肉逐渐萎缩的特征。

ALS的症状因人而异，症状取决于受影响的神经细胞。ALS通常从肌肉无力开始，随着时间的推移会扩散并恶化。

症状可能包括：

• 行走或进行日常活动困难
• 绊倒和跌倒
• 腿、脚或脚踝无力
• 手无力或笨拙
• 言语不清或吞咽困难
• 手臂、肩膀和舌头的肌肉痉挛和抽搐
• 不合时宜地哭泣、大笑或打哈欠
• 思维或行为的改变

随着疾病的进展，肌肉无力和萎缩会扩散到身体的其他部位。

症状也可能进一步恶化：

• ALS患者最终将无法站立或行走，无法自行上下床，也无法使用手和手臂
• 咀嚼食物和吞咽困难
• 说话或构词遭受构音障碍
• 呼吸困难：ALS患者最终会失去自主呼吸的能力，必须依赖呼吸机
• 营养不良
• 肌肉痉挛和神经病变（神经损伤或疾病）
• 焦虑和抑郁，因为患有ALS的人通常仍然能够推理、记忆、理解并意识到他们的功能逐渐丧失

少数ALS患者也可能：

• 在语言或决策方面遇到问题
• 随着时间的推移发展出一种痴呆症

ALS不会影响味觉、触觉、嗅觉或听觉能力。大多数ALS患者死于呼吸衰竭，通常在症状首次出现后的三到五年内死亡，大约10%的ALS患者可以存活十年或更长时间。

ALS发病通常始于手、脚、手臂或腿，然后它扩散到身体的其他部位。随着更多的神经细胞死亡，肌肉会变弱。这最终会影响咀嚼、吞咽、说话和呼吸。ALS的早期阶段通常没有疼痛，疼痛在后期也不常见。ALS通常不会影响膀胱控制，它通常也不会影响感官，包括味觉、嗅觉、触觉和听觉的能力。

02ALS病因

ALS会影响控制随意肌（voluntary muscle）运动（例如行走和说话）的神经细胞，这些神经细胞被称为运动神经元（motor neurons）。有两组运动神经元：第一组从大脑延伸到脊髓再到全身肌肉，它们被称为上运动神经元（upper motor neurons）；第二组从脊髓延伸到全身的肌肉，它们被称为下运动神经元（lower motor neurons）。

ALS可导致两组运动神经元逐渐恶化，然后死亡。当运动神经元受损时，它们会停止向肌肉发送信息，导致肌肉无法发挥作用（图1）。

图1. ALS患者受损运动神经元导致肌肉收缩功能丧失，左：正常神经细胞；右：ALS患者受损神经细胞。图片来源：Askapollo网

ALS起病部位通常分为三类：脊髓起病（Spinal onset）、延髓起病（Bulbar onset）和呼吸系统起病（Respiratory onset）。

1脊髓起病

在大多数患者中，ALS开始于60岁左右，伴有肢体不对称、无痛性无力，称为脊髓性肌萎缩侧索硬化（spinal-onset ALS）。临床表现通常为肌肉萎缩和无力、肌束震颤、反射亢进。

2延髓起病

在大约20%的ALS患者中，是从延髓肌（bulbar muscles）无力开始，伴有构音障碍、吞咽困难和舌头肌束震颤。这些患者通常会出现下颌快速痉挛，以及偶尔的假性延髓影响（主要是指不受控制的哭泣或大笑），肢体反射亢进表明疾病已经扩散。

大多数延髓起病的患者的症状是逐渐出现的。延髓起病的ALS还须与肯尼迪病（延髓和脊髓性肌萎缩症）或Brown-Vialetto-Van Laere综合征区分开来。

延髓起病的ALS患者预后比脊髓起病的患者差，平均生存期为2年，长期（>10 年）生存率仅为3%。延髓起病的ALS患者容易出现呼吸和营养问题。失去行走能力对这些患者来说是一个不祥的征兆，表明平均预期寿命仅为3个月。

3呼吸系统起病

在大约3–5%的患者中，ALS的特征是呼吸系统起病，伴有端坐呼吸（orthopnea）或呼吸困难（dyspnoea），只有轻度甚至没有脊髓或延髓体征。呼吸系统起病的 ALS患者以男性为主，它的预后很差，平均生存期为1.4 年，没有长期生存期。

对于大约10%的ALS患者，可以确定为遗传原因。而绝大多数ALS患者，其患病具体原因尚不清楚，但人们普遍认为遗传和非遗传因素在ALS发病机制中都起作用。基因图谱等新技术使人们能够检测到大约30个与ALS发病机制有关的基因突变。除了遗传原因外，许多环境因素也可能导致ALS的发展。大多数理论都集中在基因与环境因素之间的复杂相互作用上。

导致ALS发生的环境因素可能包括以下几类：铅等重金属暴露、体重减轻等BMI （Body Mass Index）和营养因素、农药因素、电磁场暴露、氧化应激等等。

03发病年龄

尽管ALS通常在50岁或60岁时开始，但几乎任何年龄段的发病案例都有报道。青少年ALS定义为发病年龄在25岁之前，其进展过程通常比其他形式的ALS更慢。

在20至40岁之间发病的患者中，60%上运动神经元（upper motor neuron）出现问题，而这些患者中延髓起病的比例较少（15%）。发病年龄越大，上运动神经元牵连的可能性就越低（20%），但延髓起病的比例则增加（一些研究报告显示80岁后延髓发病率高达50%），预后不良情况更加明显。80岁后发病患者的生存期非常短。

04进展速度

虽然ALS的中位生存期一般为诊断后3年左右，但生存期的变异性非常显著，反映了疾病进展速度的变异性（图2）。

图2. 30名随机选择的ALS患者（比利时鲁汶大学医院）从首次就诊到死亡的ALSFRS评分。延髓起病患者以红色表示，脊髓起病患者以蓝色表示；ALS：肌萎缩侧索硬化；ALSFRS：ALS功能评定量。图片来源：Nature Reviews Neurology

10%的ALS患者寿命超过10年，他们的疾病与典型ALS没有区别。青少年ALS和上运动神经元损伤ALS患者的长期存活率通常更高。但已知某些形式的遗传性ALS，会导致特别长或特别短的生存期。

05ALS与DMD的区别

虽然都是肌肉丧失功能，但肌萎缩性侧索硬化症 (ALS）与另一种逐渐为人所知的罕见病杜氏肌营养不良症（DMD, Duchenne muscular dystrophy）还是有明显不同的，具体来说，这两种疾病在以下方面有差异：

1疾病类型

ALS是一种进行性神经退行性疾病（progressive neurodegenerative disease），会影响负责控制随意肌（voluntary muscle）的神经细胞，它主要影响大脑和脊髓中的运动神经元。

杜氏肌营养不良症是一种主要影响肌肉的遗传性疾病（genetic disorder），它是由抗肌萎缩蛋白（dystrophin）基因突变引起的，导致抗肌萎缩蛋白缺失或功能障碍。

2发病年龄

ALS的典型发病年龄在40到70岁之间，但也可能发生在更年轻的年龄；

Duchenne肌营养不良症通常在3至5岁左右的儿童早期被诊断出来。

3病情进展

ALS的特征是运动神经元进行性退化，导致肌肉无力、瘫痪，最终导致呼吸衰竭。ALS的进展因人而异，但通常会导致严重残疾和缩短预期寿命。

Duchenne肌营养不良症导致进行性肌肉无力，最初影响近端肌肉（例如，臀部和肩部的肌肉）并最终扩散到其他肌肉。它通常会导致青少年依赖轮椅，并随着疾病的进展影响心脏和呼吸肌。

4遗传性

大多数ALS病例偶发，并没有明确的家族遗传模式。然而，大约5-10%的ALS病例是家族性的，由父母遗传的基因突变引起。

Duchenne肌营养不良症是一种X连锁隐性遗传病，这意味着它主要影响男性。它遗传自具有突变抗肌萎缩蛋白基因的女性携带者。

5预后

ALS是一种进行性并最终致命的疾病。诊断后的平均预期寿命通常为2-5年，有些人可能活得更长。

Duchenne肌营养不良症也是一种进行性疾病，但预期寿命各不相同。随着医疗管理（包括支持性护理和干预措施）的进步，患有杜氏肌营养不良症的人可以活到30多岁或更长。

06ALS治疗方法及药物

ALS是一种进行性神经退行性疾病，目前无法治愈。然而，有多种治疗方法可用于控制症状、减缓疾病进展并改善ALS患者的生活质量。

药物

监管机构已批准了一些药物用于治疗肌萎缩侧索硬化：

1利鲁唑

利鲁唑（riluzole，Rilutek^®）是赛诺菲开发的ALS药物，1995年获得FDA批准。它通过减少谷氨酸的释放来减缓疾病进展，谷氨酸是一种会损害运动神经元的神经递质。利鲁唑可以延迟部分病人依靠医用呼吸机或进行气管切开术的时间，从而延长约两至三个月的生命，且患者存活一年的概率提高了9%。

图3. 利鲁唑产品图

2依达拉奉

依达拉奉（edaravone, Radicava^®）是一种首创新药，由日本三菱制药开发，并获得FDA和EMA用于治疗中风和肌萎缩侧索硬化症，它通过静脉输液和口服给药。依达拉奉可能有效的机制尚不清楚。但已知该药物是一种抗氧化剂，氧化应激在上文提及，被认作ALS可能的致病因素之一。

图4. 依达拉奉产品图，图片来源：radicavahcp网

3Relyvrio

Relyvrio（sodium phenylbutyrate and taurursodiol）：是一种口服固定剂量联合疗法，用于治疗ALS成人患者，由Amylyx Pharmaceuticals开发，于2022年9月29日得到了FDA的批准。Relyvrio可以作为单一疗法或与现有批准的治疗方法一起服用。这种药物含有2种药物成分：苯丁酸钠和牛磺酸二醇。它有助于减缓由于ALS导致的身体机能丧失，但是它不能治愈ALS，也不能逆转神经损伤或肌肉无力。

Relyvrio旨在通过减缓或预防运动神经元细胞死亡来减缓疾病进展。Relyvrio靶向ALS运动神经元中的内质网（ER）和线粒体。这一点很重要，因为ER和线粒体是相连的（通过线粒体膜），并且两者在维持神经元健康和存活方面都发挥着关键作用。

图5. Relyvrio产品图，图片来源：Drug.com

针对ALS的管线产品包括:

1CuATSM

CuATSM是一种以铜为靶标的在研药物，已显示出对ALS的潜在神经保护作用。它有助于稳定受损的蛋白质并减少氧化应激。研发企业为by Collaborative Medicinal Development Pty Limited.

2Arimoclomol

Arimoclomol是一种口服候选药物，旨在增强人体的天然细胞防御机制，以防止神经变性。它在ALS的早期临床试验中显示出良好前景，并且正在更大规模的研究中进一步评估。研发企业为CytRx Corporation。

3Zilucoplan

Zilucoplan是多肽分子，是一种针对补体系统的实验性药物。补体系统是免疫系统的一部分，可能导致ALS中的神经炎症和运动神经元损伤。它正在临床试验中对其潜在的神经保护作用进行研究，研发企业为UCB。

4Masitinib

Masitinib是一种口服酪氨酸激酶抑制剂，可调节免疫反应并靶向炎症细胞。它通过减少神经炎症和减缓疾病进展显示出在ALS中的潜力，研发企业为AB Science。

支持性护理

ALS患者从支持性护理中受益，可以有效控制症状。支持性护理团队可能涉及由医疗保健专业人员组成的多学科团队，包括神经学家、物理和职业治疗师、语言病理学家、呼吸治疗师和营养师。

辅助装置

各种辅助装置和设备，可以帮助ALS患者保持独立并提高他们的生活质量。这些辅助装备可能包括轮椅、助行器和支架，以及通信设备，如语音生成设备或眼动追踪技术。

呼吸支持

随着肌萎缩侧索硬化的进展，呼吸肌会减弱，使呼吸更加困难。呼吸支持包括双水平气道正压通气（BiPAP）或持续气道正压通气（CPAP）等非侵入性方法，以及气管切开术和机械通气等侵入性方法。

临床试验

许多临床试验正在进行中，以探索潜在的肌萎缩侧索硬化治疗方法。这些试验包括研究新药物、实验性治疗，以及其他可能减缓疾病进展或改善症状的方法。参与临床试验可以拥有获得尖端治疗的机会，并有助于推进ALS研究。

结语
ALS目前还没有有效根治的方法，患者只能从现有的药物中获得延长存活的可能性，一定程度提高生活质量。
然而，杜氏肌营养不良症等罕见疾病的疗法突破，为ALS患者同样带来希望。以基因和细胞疗法为代表的先进疗法，当为ALS患者带来彻底战胜这个病魔的希望。实际上，一些基因疗法的临床正在紧锣密鼓地进行之中，包括BIIB067、ISIS 333611、BIIB078、SB-509、ION363等，它们的突破或将成为解冻“渐冻人”的终极武器。

参考资料：

1. Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS). National Institute of Neurological Disorders and Stroke. Retrieved on 14. 06. 2023.

2. Swinnen, B. et al. The phenotypic variability of amyotrophic lateral sclerosis. Nature Reviews Neurology volume 10, 661–670 (2014).

3. Amyotrophic lateral sclerosis (ALS). Mayo Clinic. Retrieved on 14. 06. 2023.

4. AMX0035 (RELYVRIO). ALS Association. Retrieved on 14. 06. 2023.

5. HEALEY ALS Platform Trial - Regimen A Zilucoplan. Clinicaltrials.gov. Retrieved on 14. 06. 2023.

6. Fang, T. et al. Gene Therapy in Amyotrophic Lateral Sclerosis. Cells. 2022, 11, 2066.

7. Nowicka, N. et al. Risk Factors and Emerging Therapies in Amyotrophic Lateral Sclerosis. Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 2616.

专栏作者

哥哈骎

南开大学本科、硕士，德国比勒菲尔德大学博士。多肽化学、多肽API GMP生产专家、欧洲制药公司首席科学家；

拥有Lean Six Sigma黑带认证；

著有专著《Side Reactions in Peptide Synthesis》。

*声明：本文仅是介绍医药疾病领域研究进展或简述研究概况或分享医药相关讯息，并非也不会进行治疗或诊断方案推荐，也不对相关投资构成任何建议。